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Dopo la fase iniziale durante la quale la malattia è stata inquadrata ne lsuo aspetto clinico, gli sforzi sono stati rivolti allo studio della patogenesi.Le ricerche si sono presentate molto complesse. Dalle numerose osservazioni effettuate sono state proposte due ipotesi: quella virale e quella immunologica. L’ipotesi virale è stata avvalorata dal riscontro nel sangue periferico, nel liquor e nel tessuto cerebrale di anticorpi specifici. La molteplicità dei virus individuati ha però portato ad escludere l’azione virale come causa unica della malattia. Il riscontro di anomalie nel sistema immunitario, suffragato da numerosi dati di laboratorio, ottenuti sia su campioni di sangue periferico che di liquor, ha richiamato l’attenzione dei ricercatori inducendoli a considerare l’ipotesi immunologica.
Tuttavia fino a questo momento, la malattia rimane ad etiologia non definita. Lo sviluppo della ricerca epidemiologica nella seconda metà del secolo,con la definizione di concetti, quali l’incidenza e la prevalenza, riferiti a dati di popolazioni, ha permesso di conoscere sia il numero di nuovi casi per anno per popolazione che il numero globale di casi per popolazione. Con i dati ottenuti è stato allora possibile tracciare le mappe delle zone di rischio.Sono stati studiati i fenomeni migratori, le incidenze genetiche e familiari.Un indicatore significativo della malattia è rappresentato dal rilievo nelliquor di IgG di tipo oligoclonale (bande oligoclonali). Il loro riscontro è indice di produzione locale (sintesi intratecale).Lo sviluppo della radiologia per immagini (RMI) è l’ultima grande innovazione che ha trovato applicazione nelle indagini per la S.M.